Ook buiten de stad vonden grote veranderingen plaats. Aan de westkant buiten de singel werden na 1840 spoorwegen aangelegd. Even buiten de Catharijnepoort kwam het Station Rhijnspoor. De spoorlijn naar Arnhem was in 1845 gereed. Op het terrein tussen de buitengracht en de spoorwegen kocht de gemeente op 2 november 1866 grond voor de bouw van een stadsziekenhuis.
Voordien waren de gasthuizen van de stad de voorlopers van de ziekenhuizen geweest. Ze waren op de eerste plaats bedoeld als onderdak voor pelgrims en passanten of als tehuis voor behoeftigen en bejaarden. Het Sint-Catharijnegasthuis van de Johannieters, eerst op het Catharijneveld, na 1529 aan de Lange Nieuwstraat, was het oudste. Na de reformatie is het Catharijneconvent als ziekenhuis blijven fungeren, na de oprichting van de universiteit in 1636 als Academisch Ziekenhuis. Toen dat voor de militairen gevorderd werd, heeft het Apostelgasthuis aan de Lange Jufferstraat in 1817 die functie overgenomen. Het telde toen niet meer dan twaalf bedden en werd al snel te klein.
Het statige gebouw van het nieuwe Academisch Ziekenhuis aan de Catharijnesingel is in januari 1872 opgeleverd. De gemeente gaf het in gebruik aan het in 1818 opgerichte College van Regenten der Vereenigde Gods- en Gasthuizen. Meer gebouwen zou het ziekenhuis voorlopig nog niet tellen. In 1867 was nog ter hoogte van de huidige Nicolaas Beetsstraat aan de spoorweg het landhuis Voorzorg gebouwd en in 1873 op het exercitieterrein Sterrenbosch het complex Sterrehof voor minderbedeelde gezinnen, een initiatief van de RK Liefdadige vereniging van Sint-Joseph. Van het noorden uit rukten de administratiegebouwen van de spoorwegmaatschappijen op: in 1871 dat van de Rhijnspoorweg, in 1895 het gebouw van de Staatsspoorwegen waarin de Rhijnspoorweg was opgegaan. De buitenplaats Puntenburg moest ervoor wijken. In 1921 zou op de plaats van buitenplaats Nieuweroord “de inktpot” verrijzen, het derde administratiekantoor van wat voortaan de Nederlandse Spoorwegen zou heten.
Ook voor het andere verkeer kwamen er grote veranderingen. Toen in 1892 het Merwedekanaal gegraven was, liep het scheepvaartverkeer van de Rijn naar Amsterdam niet meer via Vaartsche Rijn, stadsbuitengracht en Vecht (“de Keulsche Vaart”). Het werd rustig op de Catharijnesingel. De tram zou er pas in 1906 komen rijden, sinds 1938 vervangen door autobussen.
